Biased signaling
Chemokinrezeptoren gehören zur Proteinfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) mit sieben transmembranen Segmenten.
Gewisse Chemokine besitzen die Eigenschaft, an mehrere Rezeptoren binden zu können. Anders herum kann ein bestimmter Rezeptor auch meist mehrere verschiedene Chemokine, hier Liganden genannt, binden. Dasselbe gilt auch für CCL19 und CCL21 mit ihrem gemeinsamen Rezeptor CCR7. Die beiden Chemokine können über CCR7 je nach Zelltyp gemeinsame oder einzigartige Liganden-spezifische Signale in unterschiedlicher Ausprägung und mit unterschiedlichen Auswirkungen auf das Verhalten der Zelle senden. Dieses Phänomen wird "Biased signaling" genannt.
CCR7 ist für die Einwanderung von Immunzellen über die Lymphbahnen in die drainierenden Lymphknoten verantwortlich. In den Lymphbahnen wird CCL21 synthetisiert und an der Endothelzelloberfläche durch Glykosaminoglykane (GAG), welche zu den Hauptkomponenten der extrazellulären Matrix gehören, immobilisiert. Dies verhindert, dass das Chemokin in der Lymphströmung fortgeschwemmt wird. Im Gegensatz dazu interagiert CCL19 kaum mit Glykosaminoglykanen (Abbildung 1) und gilt als löslich.
Abbildung 1: Biased signaling. Sobald das Chemokin (CCL19 in hellblau, CCL21 in grün) an den Chemokinrezeptor CCR7 (dunkelblau) auf der Zelloberfläche bindet, wird das G-Protein aktiviert (G protein activation). Dies löst abhängig vom Zelltyp eine Kette von Signalen aus, welche jeweils unterschiedlich stark ausgeprägt sind, hier dargestellt anhand der Grösse der roten Punkte. So wird zum Beispiel CCR7 auf einigen Zelltypen hauptsächlich nach Stimulation mit CCL19 durch einen Endozytose genannten Prozess in das Innere der Zelle geschleust, sprich internalisiert (internalization). In der Abbildung sind weitere unterschiedlich ausgeprägte Auswirkungen der Rezeptoraktivierung durch die beiden Liganden aufgezeichnet. Diese reichen je nach Zelltyp von der Interaktion des Rezeptors mit G-Protein-gekoppelten Rezeptorkinasen (GRK recruitment) über die Aktivierung von an der Umsetzung von molekularen Signalen in eine genetische Antwort wichtigen Signalmolekülen wie ERK1/2 (pERK1/2; phosphoryliertes ERK1/2), die Interaktion der Chemokine mit Glykosaminoglykanen (GAG interaction), bis hin zur Effizienz der Zellwanderung (chemotaxis).
Während der letzten Jahre haben wir massgeblich zum besseren Verständnis nicht nur des allgemeinen, sondern auch des "Biased signaling" Aktivierungsweges von CCR7 beigetragen. Wir haben des weiteren post-translationelle Modifizierungen von CCR7 und deren Auswirkungen auf die Funktion des Rezeptors wie die Bindung seiner Liganden oder die Chemotaxis untersucht. Als Brennpunkt in der pharmazeutischen Forschung haben diese Erkenntnisse ein grosses Potential für die Entwicklung von Aktivatoren oder Hemmstoffen, welche gezielt einen Signalübertragungsweg an- oder ausschalten, ohne einen anderen zu beeinflussen.
