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Forschungsschwerpunkte der Arbeitsgruppe Basler (in Bearbeitung)
1) Die Inhibition des Immunproteasoms als therapeutischer Ansatz bei Autoimmunität und Krebs
Das Immunproteasom ist ein grosser zylindrischer Komplex im Inneren von Immunzellen, in welchem Eiweisse zu Bruchstücken abgebaut werden (Abb. 1). Bisher war vor allem die Funktion des Immunproteasoms bei der Fragmentierung von Antigenen für die Stimulierung von T-Killerzellen bekannt.
Abb. 1: Kristallstruktur des Immunproteasoms [aus Huber et al. (2012) Cell 148:727-738].
Im Jahr 2009 haben wir eine neue Funktion des Immunproteasoms bei der Entstehung von entzündungsfördernden T Helferzelltypen (Th1, Th17) und Zytokinen (IL-6, IFN-gamma, IL-23, TNF) entdeckt (Muchamuel et al. (2009) Nature Medicine 15:781-787). Diese T Helferzelltypen und diese Zytokine sind massgeblich an der Entstehung von autoimmunen Erkrankungen beteiligt. Wir konnten zeigen, dass ein Inhibitor einer der Untereinheiten des Immunprotesoms vor der Entstehung und dem Fortschreiten einiger autoimmuner Erkrankungen (Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Rheumatoider Arthritis) im präklinischen Modell schützt. Ausserdem konnte die Entstehung und die Ausbreitung von Darmkrebs im Tiermodell verhindert werden. Aufgrund unserer Grundlagenforschung haben einige Pharmafirmen Inhibitoren des Immunproteasoms entwickelt, die nun in der Klinik als Therpeutika gegen Autoimmunität getestet werden.
Ausgewählte Publikationen zu diesem Projekt:
- Li, J., Koerner, J., Basler, M., Brunner, T., Kirk, C. J., and Groettrup, M. (2019) Immunoproteasome inhibition induces plasma cell apoptosis and preserves kidney allografts by activating the unfolded protein response and suppressing plasma cell survival factors. Kidney Int., 95:611-623.
- Schmidt, C., Berger, T., Groettrup, M., and Basler, M. (2018) Immunoproteasome inhibition impairs T and B cell activation by restraining ERK signaling and proteostasis. Front. Immunol. 9:2386.
- Basler, M., Lindstrom, M. M., LaStant, J. J., Bradshaw, J. M., Owens, T. D., Schmidt, C., Maurits, E., Tsu, C., Overkleeft, H. S., Kirk, C. J., Funk, J. O., Langrish, C. L., and Groettrup, M. (2018) Co-inhibition of immunoproteasome subunits LMP2 and LMP7 is required to block autoimmunity. EMBO reports 19, doi: 10.15252/embr.201846512.
- Basler, M., Mundt, S., and Groettrup, M. (2018) The immunoproteasome subunit LMP7 is required in the thymus for filling up a hole in the T cell repertoire. Eur. J. Immunol. 48: 419-429.
- Koerner, J., Brunner, T., and Groettrup, M. (2017) Inhibition and deficiency of the immunoproteasome subunit LMP7 suppress the development and progression of colorectal carcinoma in mice. Oncotarget. doi: 10.18632/oncotarget.15141.
- Basler M*, Mundt S*, Muchamuel T*, Moll C, Jiang J, Groettrup M, Kirk CJ. (2014) Inhibition of the immunoproteasome ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis. EMBO Mol Med 6(2):226-238.
- Basler M, Kirk CJ, Groettrup M. (2013) The immunoproteasome in antigen processing and other immunological functions. Curr Opin Immunol, 2013;25(1):74-80.
- Huber EM*, Basler M*, Schwab R, Kirk CJ, Heinemeyer W, Groettrup M, and Groll M. (2012). Immuno- and Constitutive Proteasome Crystal Structures Reveal Differences in Substrate and Inhibitor Specificity. Cell: 148(4), 727-738.
- Kalim KW, Basler M, Kirk CJ, Groettrup M. (2012). - Immunoproteasome subunit LMP7 deficiency and inhibition suppresses Th1 and Th17 but enhances regulatory T cell differentiation J Immunol 189(8):4182-4193.
